Quote from สุขภาพและความงาม on มกราคม 17, 2025, 8:12 am

Viral Sepsis

จากนิยามของ sepsis 3.0 ว่า sepsis คือ life-threatening organ dysfunction จาก dysregulated host immune/inflammatory response to infection ทำให้ความเข้าใจใน pathophysiology, diagnostic criteria, treatment ในโรคนี้มีมากขึ้น อย่างไรก็ตาม การตรวจพบเชื้อใน sepsis นั้นเจอเพียง 25 – 40% โดยเป็นเชื้อแบคทีเรียเป็นหลัก จึงเห็นได้ว่าเชื้อประเภทอื่น ๆ ที่อาจเป็นสาเหตุของ sepsis นั้นมีสัดส่วนที่ไม่น้อยเลยทีเดียว และจากอุบัติการณ์ช่วงโควิดที่เราพบผู้ป่วย multiorgan failure ในผู้ป่วย severe COVID-19 —> เช่นใน MIS-C ได้ ทำให้คำว่า “viral sepsis” มีการพูดถึงมากยิ่งขึ้น วันนี้แอดชวนมาอ่าน review article ที่พูดถึง viral sepsis ตีพิมพ์เมื่อเดือนธันวาคม 2024 ถ้าพร้อมแล้วขอสรุปเป็นประเด็นดังนี้ครับ

1. จริง ๆ แล้ว pathogens ที่ทำให้เกิด sepsis ไม่ได้นับแค่ bacteria เพียงอย่างเดียว จากนิยามข้างต้น virus, fungus หรือ protozoa ก็ทำให้เกิด sepsis ได้เช่นกัน สำหรับ viral sepsis อาจมี underdiagnosis จากการที่เราไม่ได้ส่ง viral panels เป็น routine แต่พอมีการระบาดของเชื้อไวรัส เช่น MERS, Influenza, Dengue รวมถึงล่าสุดคือ COVID-19 ทำให้การตรวจหาเชื้อไวรัสมีจำนวนมากขึ้น โดยพบในผู้ป่วย viral sepsis จะมีอาการที่คล้ายกับการติดเชื้อแบคทีเรีย แต่ mortality rate อาจแนวโน้มสูงกว่า เช่นตอน COVID-19 แนวโน้มผู้ป่วยที่เป็น viral sepsis มี mortality rate สูงถึง 22-40% (อาจเป็นเพราะช่วงแรกยังมีการระบาดหนัก + ยังไม่มี specific treatment)

2. Characteristics ของ viral sepsis โดยคร่าว ๆ คือ acute viral infections + potentially reversible life-threatening organ dysfunction + excluding chronic and latent infections that do not involves organ dysfunction and those caused by other pathogens

3. หลักการวินิจฉัย
– อาจใช้หลักการ excluding กล่าวคือ หากผู้ป่วยมี acute illness และมี SOFA score เพิ่มตั้งแต่ 2 คะแนนขึ้นไปจากเดิม + ไม่มี evidence ของ infections จากเชื้อชนิดอื่น ๆ เราอาจสงสัย viral sepsis ได้ครับ
– ใช้ laboratory เช่น PCR ร่วมกับ clinical assessments เช่น SIRS
– ดูประวัติการเดินทาง, ความเสี่ยงในการได้รับไวรัสก่อโรค

4. ชนิดของไวรัสที่ทำให้เกิด viral sepsis
– ปัจจุบันเราพบรายงานการเกิด viral induced multi-organ dysfunction มากขึ้นเรื่อย ๆ โดยมีลักษณะอาการ พยาธิสภาพที่แตกต่างกันตามเชื้อดังนี้ครับ

4.1 กลุ่ม respiratory viruses เช่น influenza (ก่อโรคได้ทั้งปีในไทย), RSV (มักก่อโรคในเด็กเล็กและผู้สูงอายุ), SARS-CoV พบว่าใน severe pneumonia case จากเชื้อกลุ่มนี้ประมาณ 60% อาจมี clinical sepsis ร่วมด้วย จะเห็นได้ว่าการฉีดวัคซีนอย่างสม่ำเสมอ (esp. influenza ที่ available ทั่วไป) ถือเป็นสิ่งสำคัญที่ช่วยลดโอกาสเป็นโรคและลดโอกาสเกิด severe symptoms ได้

4.2 Dengue virus
– ทำให้เกิด multi-organ failures ได้ทั้ง respiratory, coagulation, cardiovascular system
– พบมากในเขตร้อนชื้น เช่นในไทย โดยพบว่าผู้ป่วย sepsis ในไทยประมาณ 14% พบเชื้อ Dengue จากการทำ PCR

4.3 อื่น ๆ เช่น Dabie bandavirus, Ebola virus, Hantaviruses, Lassa virus ก็มีรายงานการเกิด sepsis เช่นกัน

5. Organ-specific dysfunctions in viral sepsis
– พบว่าเกิดจาก cytotoxicity properties ของไวรัสร่วมกับ host’s immune responses ทำให้เกิด orgam damage ตามมาในแต่ละอวัยวะตามภาพครับ

5.1 Cardiovascular system พบว่าเชื้อไวรัส เช่น influenza, SARS-CoV, Dengue ทำให้เกิด cardiomyopathy ได้ (increased cardiac enzymes, rhythm abnormalities, myocardial dysfunctions เป็นต้น)
– ในไวรัสบางชนิดเช่น SARS-CoV ทำให้เกิด acute myocarditis ได้ ซึ่งอาจ turn to chronic heart failure ได้ / และหากเป็น myocardial injury จากไวรัสโควิดนี้จะมี mortality rate สูงถึง 50%

5.2 Lung injury and ARDS
– การที่เชื้อทำ damage ต่อ vascular และ alveolar membrane จะส่งผลให้เกิด lung injury และ ARDS ตามมาได้ ส่วนมากจะพบใน influenza และ SARS-CoV

5.3 Kidney injury and AKI
– เกิดจากหลายกลไก เช่น viral invasion of renal cells, immune-mediated, hemodynamic unstable, รวมถึง ADR จากยาต้านไวรัส เช่น acyclovir
– ชนิดของไวรัสที่มีรายงานทำให้เกิด AKI เช่น influenza, hantavirus, dengue, adenovirus, polyomavirus, SARS-CoV เป็นต้น

5.4 Hematological dysfunction
– เกิดได้จากทั้ง direct effects to hematopoietic system และ immune-mediated —> ทำให้เกิด thrombocytopenia, coagulopathies, DIC
– สามารถเจอได้จากไวรัสหลายชนิด เช่น influenza, dengue, SARS-CoV เป็นต้น

5.5 CNS diorders
– ทำให้เกิดโรค/ภาวะแทรกซ้อนในระบบ CNS ทั้งทางตรง (เช่น herpes encephalitis จาก HSV) และทางอ้อม (เช่น cytokine release, CNS antibody cross reaction, disruption of BBB จาก influenza, dengue, SARS-CoV

5.6 Hepatic dysfunction
– เกิดได้จากทั้ง viral pathogenesis และ host factors mechanism เช่น hepatocytes necrosis/apoptosis จากเชื้อไวรัสเอง หรือเกิดจาก immune responses เป็นต้น

5.7 Intestinal dysfunction
– เกิดได้จากทั้งทางตรง (virus damage to epithelial cells) และทางอ้อม (immune mediated, disruptions in gut microbiota)
– ทำให้เซลล์ผนังล้ำไส้เกิด leakage และทำให้เกิด secondary bacterial translocation ตามมาอีกได้ —> ทำให้เกิด SIRS ต่อไปอีก
– เชื้อไวรัสที่พบเช่น notovirus, rotavirus, enterovirus, influenza, SARS-CoV, CMV, HSV เป็นต้น

สรุปคือตัวไวรัสสามารถก่อให้เกิดความผิดปกติได้จากหลายกลไก และกระทบต่อหลายระบบอวัยวะในร่างกายนั้นเอง

6. กลไกการเกิด Organ dysfunction จาก viral sepsis
– พบว่าใน viral sepsis อาจทำให้ signaling pathways ที่เกี่ยวข้องกับการต่อต้านเชื้อไวรัสทำงานผิดปกติ มีผลทำให้การกำจัดเชื้อลดลง ส่งผลด้านอื่น ๆ ตามมา เช่น viral evasion, tissue injury โดยแต่ละ organ/แต่ละเชื้อจะมี pathway ที่สำคัญ ๆ แตกต่างกัน เช่น toll-like receptor pathways เกี่ยวข้องกับ viral evasion, NLRs signaling pathways เกี่ยวข้องกับ lung injury, renal damage, RIG-I-like receptors signaling pathways ใน SARS-CoV เกี่ยวข้องกับ disease severity, หรือ cGAS-STING signaling pathways เกี่ยวข้องกับ pulmonary inflammation ใน COVID-19 เป็นต้น
– นอกจาก signaling pathways ข้างต้นแล้ว การเกิด cell death pathways ที่มากเกินไปก็เป็นอีกกลไกสำคัญที่ทำให้เกิด multiorgan failure โดยปกติการเกิด cell death mechanism เป็นกลไกปกป้องตนเองของร่างกายอย่างหนึ่งเพื่อป้องกัน viral replication แต่หากผู้ป่วยเป็น viral sepsis กลไกดังกล่าวจะ dysregulation ทำให้เกิด cell death ในระบบอื่น ๆ ที่สำคัญ เช่น immune cell death —> ทำให้เกิด immunocompromised phase ตามมา หรือในเซลล์สำคัญเช่น cardiac cells death —> ทำให้เกิด myocarditis ตามมา
– อีกกลไกที่สำคัญคือ cytokines and histones release ซึ่งเป็น inflammatory processes ที่ทำให้เกิด tissue damage และ organ failure / cytokines ที่พบบ่อย ๆ เช่น IL-6, IFN-gamma, TNF เป็นต้น
– แน่นอนว่าจากนิยามของ sepsis พบว่าในผู้ป่วยที่ยังมี pathogens อยู่ ระบบ immune ของร่างกายทั้ง innate และ adaptive จะทำงานมากผิดปกติ ส่งผลเสียต่อร่างกายตามมา เช่น excessive neutrophil phagocytosis, NK-cell activation ที่หลั่ง perforin, granzymes ทำลาย organ cells ต่าง ๆ และกระตุ้น inflammatory cytokines ที่มากทำให้เกิดภาวะที่เราคุ้นชื่ออย่าง cytokine storm, B-cell activation สร้าง antibodies รวมถึง T-cell activation ที่สร้าง cytokines มาทำลายเซลล์ปกติ
– ผลที่ตามมาอื่น ๆ ที่ยิ่งกระตุ้นให้ organ failure เช่น immunosuppression ใน viral sepsis ทำให้เชื้อไม่ถูกกำจัด, EC activation, platelet activation, complement system activation, coagulation system disruption เป็นต้น

7. Management and treatment strategies for viral sepsis
– สิ่งที่ต่างจาก bacterial sepsis อย่างหนึ่งที่สำคัญคือยาที่ใช้รักษา โดยใน bacterial sepsis เราทราบกันดีว่าการใช้ empirical antibiotics เป็น majority treatment ที่ควรให้ในผู้ป่วยทุกราย แต่สำหรับ viral sepsis พบว่ายาในกลุ่ม antivirals ยังไม่มี highly effective เท่าที่ควร ทำให้ใน phase ของ inflammatory cytokines ที่มาก การใช้ modalities ในการนำ immune/cytokines ที่มากเกินไปออก เช่น การทำ plasmaexchange จึงเป็นอีกหนึ่งการรักษาสำคัญที่ถูกพูดถึงใน viral sepsis ครับ โดยมียา/การรักษาอะไรบ้าง แอดจะมาสรุปเป็นข้อ ๆ ดังนี้ครับ

7.1 Supportive treatment
– ยังเป็น strategy การรักษาที่สำคัญเพื่อป้องกัน organ failure และช่วยลด mortality/mobidity ได้แก่ fluid resuscitation, vasopressors use, renal replacement therapy, mechanical ventilators รวมถึง ECMO เป็นต้น

7.2 Direct antiviral strategies (มีตารางสรุปแนบไว้ครับ)
มียาหลายตัวที่เราคุ้นหน้าคุ้นตามากขึ้นในช่วงโควิดระบาด อย่างไรก็ตาม ยังมียาอื่น ๆ ที่เราอาจไม่คุ้นชื่อรวมถึงยังอยู่ใน study โดยมีรายละเอียดตามกลไกดังนี้ครับ
– ยับยั้งกระบวนการ viral attachment/entry เช่น
• DAS181 (fludase) เป็น sialidase infusion protein ออกฤทธิ์เป็นเอนไซม์ตัด sialic acids บน host respiratory epithelial cells ทำให้เชื้อไม่สามารถ entry เข้าสู่เซลล์ระบบทางเดินหายใจของคนได้ / มีผลการศึกษาที่ดีใน influenza ครับ
• Azadeoxifene acetate เป็นยาในกลุ่ม selective estrogen receptor modulators หรือ SERMs เป็นยากลุ่มฮอร์โมนที่ยับยั้ง post-attachment penetration stage ของเชื้อ / ออกฤทธิ์ได้ใน SARS-CoV-2 ทั้งสายพันธุ์ delta และ omicron ครับ
• Fostemsavir (FDA approved) เป็น prodrug ของ temsavir โดยออกฤทธิ์จับกับ gp120 subunit ของ HIV-1 envelope glycoprotein gp160 ทำให้ยับยั้งการจับของไวรัสบน CD4 host immune system
• Human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) ออกฤทธิ์ต่อ ACE2 receptor ไป block การ entry ของ SARS-CoV-2 spike

– ยับยั้งกระบวนการ fusion ของไวรัส เช่น
• Chloroquine, Hydroxychloroquine —> ยับยั้งกระบวนการ endocytosis ปัจจุบันพบว่า lack of efficacy for coronaviruses treatment แล้ว
• Antibodies ที่ออกฤทธิ์ต่อ fusion proteins เช่น CA45, ADI-15878, ADI-15742 —> ยังอยู่ใน clinical trials ครับ สำหรับการรักษา ebola virus และ MERS-CoV

– ยับยั้งกระบวนการ viral replications เช่น
• Remdesivir เป็น adenosine analogue ที่ออกฤทธิ์ต่อ RNA polymerase มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อ SARS-CoV, MERS, RSV, EBOV
• Favipiravir เป็น oral drug ที่ปัจจุบันยังมี efficacy ไม่ดีต่อ SARS-CoV จึงถูกลด choice of treatment ลงมา เหลือใช้ไว้เฉพาะ special population เช่นในเด็กที่มียาให้เลือกใช้จำกัด
• VV116 เป็น oral viral nucleoside ใช้สำหรับรักษา SARS-CoV ใน phase 3 clinical trials พบว่า comparable efficacy
กับ Paxlovid
• Molnupiravir ใช้สำหร้บ mild to moderate COVID-19

– ยับยั้ง viral protease เช่น
• Disulfiram, Ebselen, Carmofur, Boceprevir มีฤทธิ์ยับยั้ง main protease ส่งผลยับนั้ง viral replication ได้อีกทาง
• Nirmatrelvir เป็นยาในสูตรผสมของ Paxlovid มี efficacy ดีใน high risk COVID-19 patients
• ยาอื่น ๆ ที่ยังอยู่ใน trials เช่น Olgotrelvir, SY110, Ensitrelvir ให้ผล phase 1 / animal model ที่ดีและอาจถูกนำมาใช้ในคนในอนาคตครับ

– ยับยั้งกระบวนการ viral releasing เช่น
• Oseltamivir, Zanamivir —> ถูกนำมาใช้รักษา influenza เป็นหลักครับ

7.3 Immunotherapy strategy
นอกจากยาที่ออกฤทธิ์ต่อเชื้อไวรัสโดยตรงแล้ว ยาที่ออกฤทธิ์ต่อ inbalance ระหว่าง excessive inflammation/immunosuppresion ยังเป็นหนึ่งในการรักษา viral sepsis ที่สำคัญครับ โดยมีรายละเอียดดังนี้ครับ

– Cytokine antagonists and interferon therapy (ออกฤทธิ์ต่อ IL-1, IL-6, TNFs, IFNs)
• Anakinra ออกฤทธิ์ต่อ IL-1 ช่วยลด venous and arterial complication ใน critically ill patients
• Tocilizumab มีผลช่วยลดอัตราการตายใน ARDs patients
• IFN-alpha, IFN-beta อาจต้อง monitor efficacy/safety เนื่องจากหากมีระดับที่ไม่เหมาะสมอาจทำให้เกิด exacerbate infections ได้

– Glucocorticoids มี benefit ที่ชัดเจนใน SARS-CoV with hypoxemia โดยยาที่มักถูกเลือกใช้คือ Dexamethasone / โดยให้ monitor side effects ร่วมด้วยเช่น hypertension, hyperglycemia และ some immunosuppressive effect ครับ

– Immune enhancers เช่น GM-CSF และ IL-7 มีฤทธิ์ช่วยต้าน immunosuppressive phase ในช่วง sepsis

– Cell therapy เช่น T cell, NK cell, mesenchymal stem cell based therapy โดยทำการ engineered immune cell ของผู้ป่วยมากำจัดเชื้อในร่างกายผู้ป่วยได้เองโดยไม่กระตุ้น inflammatory responses

7.4 Convalescent plasma (CP) คือการถ่าย plasma ของคนที่เคยติดเชื้อและหายดีแล้วมาให้ผู้ป่วยที่ยังติดเชื้อ เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับ specific antibodies มากำจัดเชื้อได้ ซึ่งมีการใช้ในช่วง outbreaks ของหลาย ๆ เชื้อเช่น COVID-19, MERS, Ebola

7.5 Total plasma exchange (TPE) คือการนำ toxic compounds/excessive inflammatory markers ของผู้ป่วยออกจากร่างกาย ซึ่งมีการศึกษาทั้งใน influenza ในช่วงปี 2009 และ COVID-19 ในปัจจุบัน

7.6 การป้องกันและจัดการ secondary infections
– จากผลของ immunosuppressive phase ของ viral sepsis ทำใก้เกิดการติดเชื้อ secondary infections ตามมาได้ ซึ่งพบได้ทั้ง bacterials ทั้งแกรมบวกลบ (เช่น strep staph E.coli …) และ fungus (เช่น aspergillus …) ซึ่งทั้งหมดส่งผลต่ออัตราการตายที่เพิ่มขึ้นได้ ดังน้้นการเฝ้าระวังและการรักษาอย่างเหมาะสมจะช่วยลดโอกาสการเสียชีวิตได้

จบกันไปแล้วสำหรับเนื้อหาสุดยาวในวันนี้ 55 หวังว่าทุกคนจะได้ความรู้ไปปรับใช้กันนะครับ แอดจะแปะรูปที่น่าสนใจจาก paper นี้ไว้ วันนี้ขอลาไปก่อนพบกันใหม่ content หน้านะครับ